AMENORE HIPOTALOMUS

Mata Kuliah Farmakologi

DEFINISI

Amenore hipotalamus Fungsional adalah suatu kondisi yang ditandai dengan tidak adanya mens karena penindasan dari sumbu hipotalamus-hipofisis-ovarium, di mana tidak ada penyakit anatomis atau organik diidentifikasi. Remaja atau wanita muda dengan kondisi ini biasanya hadir dengan amenore durasi 6 bulan atau longer.1 Pada remaja, kondisi ini mungkin sulit untuk membedakan dari ketidakmatangan poros hipotalamus-hipofisis-ovarium selama tahun-tahun postmenarchal awal. Namun, beberapa laporan menunjukkan bahwa siklus menstruasi pada remaja biasanya tidak lebih dari 45 hari, bahkan selama postmenarchal pertama year.

Tiga jenis utama amenore hipotalamus fungsional telah diakui, terkait dengan stres, penurunan berat badan, atau exercise.5 Perbedaan mengakui bahwa wanita yang baik kurus atau berat badan normal mungkin akan terpengaruh, tetapi dalam banyak kasus, semua tiga faktor yang hadir. Terlepas dari pemicu spesifik, amenore hipotalamus fungsional ditandai dengan penekanan gonadotropin-releasing hormone (GnRH) pulsatility. Banyak perubahan fisiologis lain yang terjadi dalam kondisi ini telah dijelaskan secara rinci previously.1 ,6-10 Perubahan-perubahan ini termasuk overactivity dari sumbu hipotalamus-hipofisis-adrenal (dengan peningkatan sekresi kortikotropin-releasing hormon, hormon adrenocorticotropin, kortisol, dan endogen opioid) 5,11-13 dan gangguan dari sumbu hipotalamus-hipofisis-tiroid (termasuk tingkat rendah ke normal thyrotropin, tingkat peningkatan triiodothyronine reverse, dan tingkat rendah triiodothyronine), 6 mewakili "euthyroid sakit "pola yang terlihat dalam penyakit kronis dan kelaparan (Gambar 1Figure 1Hormonal dan Perubahan lain pada pasien dengan hipotalamus Amenore.). Sebuah defisit energi (yang dapat terjadi secara independen dari berat badan) tampaknya menjadi faktor penting dalam kedua rugi berat badan dan latihan-induced bentuk amenore hipotalamus. Leptin tampaknya memainkan peran penting dalam regulasi disfungsi hipotalamus, dan administrasi leptin telah ditunjukkan untuk mendorong pulsatility GnRH dan menstruation.

ETIOLOGI

Amenorrhea hipotalamus mencerminkan keadaan defisiensi estrogen, yang dapat membahayakan massa tulang puncak dicapai dalam muda women.15-17 Latihan-induced manfaat bagi kerangka dapat dikompromikan jika amenore adalah present.18 The "triad atlet wanita" saling merujuk pada antara ketersediaan energi rendah (dengan atau tanpa gangguan makan), amenore, dan osteoporosis. Strategi dan Bukti Diagnosa Sejarah

American Academy of Pediatrics dan American College of Obstetricians dan Gynecologists telah menganjurkan status menstruasi dianggap sebagai "tanda penting" pada kunjungan klinik rutin, mengingat pentingnya estrogen untuk tulang dan lainnya tissues.15, 16 Pada remaja yang siklus haid diasumsikan pola teratur sebelum timbulnya amenore, evaluasi tidak berbeda secara substansial dari pada orang dewasa.

Selain kehamilan, amenorrhea hipotalamus dan sindrom ovarium polikistik adalah penyebab paling umum sekunder sejarah amenorrhea.20 Pengambilan harus membahas apakah penurunan berat badan, gangguan makan, berolahraga, dan stres psikososial yang hadir. Pasien harus ditanya tentang olahraga dan kebiasaan diet, termasuk sejarah dan membersihkan binging, dan stressor baru-baru ini. Di antara siswa SMA, 21 gadis yang dilaporkan muntah untuk mengendalikan berat badan mereka bahkan satu sampai tiga kali per bulan adalah 60% lebih mungkin dibandingkan mereka yang tidak muntah memiliki mens tidak teratur (setelah penyesuaian untuk BMI, usia, dan ras atau kelompok etnis). 26-pertanyaan Makan Sikap Test adalah alat divalidasi yang dapat digunakan untuk mengidentifikasi badan-gambar atau berat concerns.22 Namun, gangguan makan yang berkaitan dengan amenorrhea hipotalamus memerlukan perawatan khusus yang berada di luar cakupan artikel ini.

Perhatian juga harus diberikan untuk fitur menyarankan diagnosis alternatif, seperti galaktore, sakit kepala, atau perubahan visual (yang menunjukkan kemungkinan prolaktinoma atau tumor pituitari lainnya) dan gejala disfungsi tiroid atau kondisi medis yang kronis. Gangguan Mood dan gangguan kejiwaan kronis juga dapat dikaitkan dengan amenore. Perempuan juga harus ditanya tentang penggunaan obat yang dapat mempengaruhi menstruasi, dalam 24 antipsikotik dan kontrasepsi agents.23, khususnya antara pasien yang menerima obat-obatan antipsikotik, kelainan menstruasi berkembang di sekitar 50%, dan amenore berkembang di sekitar 12% .25 obat antipsikotik memiliki efek pada reseptor antagonis dopamin hipofisis, yang menghapus efek penghambatan sekresi dopamin pada prolaktin, yang hiperprolaktinemia dihasilkan kemudian menekan pelepasan GnRH berdenyut. Amenore juga sering terjadi pada wanita yang menggunakan pil kombinasi kontinyu kontrasepsi oral atau suntikan depot medroksiprogesteron asetat.
Pemeriksaan Fisik dan Laboratorium Pengujian

Amenore hipotalamus pada akhirnya merupakan diagnosis eksklusi. Pemeriksaan fisik harus mengesampingkan hiperandrogenisme tanda-tanda (misalnya, hirsutisme dan jerawat), yang paling sering menyarankan polycystic ovary syndrome tetapi alternatif mungkin menunjukkan akhir-onset hiperplasia adrenal atau tumor mensekresi androgen, terutama jika tanda-tanda virilisasi yang hadir (misalnya, kebotakan pola pria, clitoromegaly, dan perubahan suara). Tanda-tanda muntah juga harus diperhatikan, termasuk lecet gingiva, kehilangan enamel gigi, dan parotid bengkak. Pemeriksaan ginekologi eksternal dapat mengungkapkan memerah, mukosa vagina tipis pada wanita muda estrogen-kurang. Pemeriksaan bimanual harus memerintah sebuah benda asing atau massa adnexal, tetapi yang paling penting dalam kasus amenore primer untuk mencari imperforata selaput dara, saluran mullerian anomali (dengan vagina diperpendek dan tidak adanya rahim), atau ketidakpekaan androgen (buta vagina kantong). Pengujian laboratorium harus mencakup tes subunit beta human chorionic gonadotropin, thyrotropin, dan tiroksin bebas (untuk menyingkirkan kedua hipotiroidisme primer dan sentral), prolaktin, follicle-stimulating hormone (untuk menyingkirkan kekurangan ovarium), dan sulfat testosteron dan dehydroepiandrosterone gratis (untuk menyingkirkan hiperandrogenisme). Harus diakui bahwa hasil tes tiroid-fungsi pada pasien dengan gangguan makan dapat menyerupai pola pada mereka dengan hipotiroidisme pusat. Hitung darah lengkap dan panel kimia darah harus dipertimbangkan untuk menyingkirkan penyakit kronis mewujudkan sebagai amenore. Namun, data dalam mendukung efektivitas-biaya penilaian penyaringan tertentu kurang.

Pasien dengan amenorrhea hipotalamus khas memiliki tingkat rendah estradiol serum dan tingkat rendah atau rendah-untuk-normal hormon luteinizing dan follicle-stimulating hormone, sedangkan respon gonadotropin terhadap rangsangan GnRH yang diawetkan. Pada pasien dengan amenore hipotalamus diduga, pengukuran follicle-stimulating hormone sendiri umumnya memberikan informasi yang cukup untuk mengesampingkan kekurangan ovarium. Meskipun tes estradiol terus membaik, penilaian tersebut dapat dibatasi oleh sensitivitas uji miskin, variasi antara pengujian, dan fakta bahwa pengukuran mencerminkan titik waktu tunggal. administrasi jangka pendek asetat medroksiprogesteron (10 mg selama 10 hari) dapat berguna dalam evaluasi; awal perdarahan menstruasi normal setelah penghentian obat ini (biasanya dalam 1 sampai 3 hari) menunjukkan kecukupan estrogen. Namun, dalam kasus yang jarang terjadi, perdarahan penarikan terjadi meskipun penyebab patologis dari amenore, seperti insufficiency.26 ovarium dini

Magnetic Resonance Imaging (MRI) dari otak tidak secara rutin diperlukan pada pasien dengan amenore hipotalamus diduga. Namun, diindikasikan pada pasien yang memiliki riwayat sakit kepala parah atau berkelanjutan, muntah terus menerus yang tidak self-induced, hipotiroidisme pusat, hiperprolaktinemia atau galaktorea, atau perubahan haus, buang air kecil, atau visi.

STRATEGI PENGOBATAN

Berat Keuntungan dan Pengurangan Latihan Kurang membatasi pola makan dengan berat badan atau penurunan aktivitas berat biasanya menyebabkan pemulihan menstruasi. Namun, tantangan praktis dapat timbul pada pasien dengan amenorrhea hipotalamus meyakinkan untuk mengubah perilaku lama. Banyak atlet elit, dan beberapa berpartisipasi dalam olahraga yang mempromosikan leanness untuk performance.19 optimal American College of Sports Medicine menyarankan kontrak tertulis dikembangkan antara atlet dan dokter yang memberikan kriteria untuk berat diterima dan ambang hemodinamik (misalnya, detak jantung dan tekanan darah) untuk pelatihan lanjutan dan competition.19 Pengalaman klinis menunjukkan bahwa pendekatan multidisiplin - termasuk keterlibatan aktif dari dokter perawatan primer (internis, dokter anak, atau spesialis dalam masalah-masalah kesehatan remaja dan dewasa muda), ahli gizi, dan psychotherapist - dapat membantu, meskipun data tentang kemanjuran jangka panjang dari pendekatan ini masih kurang.

Ada perdebatan mengenai apakah bobot kritis atau persentase lemak tubuh diperlukan untuk memulai kembali ovulasi dan teratur menses.27 Fakta bahwa androgen adrenal dan ovarium dikonversi ke estradiol melalui aktivitas aromatase dalam lemak telah menyarankan bahwa ada suatu tingkat ambang batas tubuh lemak yang diperlukan untuk mens resume.28 Namun data dari studi longitudinal 2-tahun yang melibatkan 100 remaja dengan anorexia nervosa tantangan ini hypothesis.29 Pada gadis-gadis, mens kembali pada berat badan yang berarti standar yang 91,6 ± 9,1% dari berat badan ideal ; dalam waktu 6 bulan setelah pencapaian berat badan itu, mens dilanjutkan pada 86% dari perempuan. Namun, tidak ada perbedaan signifikan dalam berat badan, IMT, atau persentase lemak tubuh antara mereka yang telah kembalinya menstruasi dengan 1 tahun dan mereka yang tidak. Dari catatan, berat diperlukan untuk restorasi menstruasi adalah 2,0 kg (4.4 lb) yang lebih tinggi daripada berat di mana mens hilang. Dalam studi lanjutan 1-tahun-up dari 56 remaja dengan amenore, BMI rata-rata di dimulainya kembali haid (yang terjadi pada 64% dari subyek) berada di persentil 27, dan setengah dari mata pelajaran ini memiliki BMI antara 14 dan 39 persentil pada saat resumption.30 menstruasi Namun, subyek dalam mens yang tidak melanjutkan langkah-langkah memiliki berat badan dan BMI yang tidak berbeda secara signifikan dari mata pelajaran yang di dalam Dia mens dilanjutkan. Sebagian besar pasien yang berat badan memiliki kembalinya menstruasi dari waktu ke waktu. Namun, fitur klinis yang membedakan mereka yang melakukan dan mereka yang tidak memiliki restorasi menstruasi tidak jelas.

Data tentang manfaat relatif dari regimen diet dan modifikasi latihan pada remaja dan wanita muda dengan amenorrhea hipotalamus masih kurang. Sebuah studi yang tidak terkendali yang melibatkan empat atlet dengan amenore yang berpartisipasi dalam intervensi 20-minggu yang melibatkan pelatihan diet dan olahraga menyarankan bahwa siklus haid dapat dipulihkan dengan peningkatan ketersediaan energi untuk lebih dari 30 kkal per kilogram massa tubuh bebas lemak per hari. 31 Namun, rancangan penelitian tidak memungkinkan untuk menentukan apakah perubahan gizi (vs latihan modifikasi atau faktor lainnya) yang bertanggung jawab atas kembalinya menstruasi. Kebutuhan protein untuk atlet yang terlibat dalam latihan intensif juga mungkin lebih tinggi dari yang cocok untuk usia-subyek kontrol (1,2-1,6 g per kilogram per hari vs 0,8 g per kilogram per hari) .19 Asupan lemak tampaknya menjadi penting . Dalam satu penelitian yang membandingkan delapan cyclers wanita yang amenore hipotalamus dengan delapan subyek kontrol yang cocok sesuai dengan usia dan BMI, persentase total kalori berasal dari lemak sebesar 16,3% untuk cyclers dan 31,6% untuk kontrol subjects.32 Namun, data mengenai efek dari asupan lemak meningkat pada pemulihan mens pada wanita dengan amenore hipotalamus masih kurang.

PENDEKATAN PSIKOSOSIAL

Pengamatan yang tidak terkendali perempuan muda dengan amenorrhea hipotalamus telah mengidentifikasi fitur-fitur umum sebagai berikut: perfeksionisme, sejarah melaporkan pengalaman masa kanak-kanak yang merugikan, paparan peristiwa stres, kebutuhan untuk persetujuan sosial, dan mengubah makan attitudes.7 Strategi untuk mengurangi stres dapat menyebabkan kembalinya menstruasi. Dalam uji coba secara acak 20-minggu membandingkan terapi perilaku kognitif dengan observasi antara 16 wanita normal-berat dengan amenore hipotalamus (yang tidak melaporkan psikopatologi atau berolahraga), 33 ovulasi kembali dalam 6 perempuan ditugaskan untuk terapi kognitif, dibandingkan dengan 1 wanita di kelompok pengamatan. Dalam sebuah studi yang tidak terkendali, hipnoterapi diikuti dengan restorasi menstruasi pada 9 dari 12 wanita dengan amenorrhea.34 hipotalamus Observasi ini memerlukan konfirmasi dalam uji coba besar secara acak.

INTERVENSI UNTUK MENGURANGI RUGI BONE

Kebanyakan data membimbing manajemen terapi perempuan muda estrogen defisiensi dengan amenore berasal dari penelitian yang melibatkan pasien dengan anoreksia nervosa. Sedangkan pil kontrasepsi oral umumnya diresepkan dalam praktek dengan tujuan meningkatkan status kerangka, dalam beberapa penelitian (termasuk tiga acak, terkontrol trials35-37-), pemberian estrogen dan progestin tidak menyebabkan peningkatan signifikan dalam kepadatan tulang. 35-38 Dalam satu uji coba secara acak, terkontrol, kombinasi terapi dengan kontrasepsi oral dan subkutan insulin-seperti faktor pertumbuhan 1 pada wanita dengan anorexia nervosa menyebabkan keuntungan rangka sederhana (peningkatan 1,8% pada kepadatan mineral tulang tulang belakang) selama periode 9 months.39 Keterbatasan data menunjukkan bahwa perlakuan bifosfonat mengurangi turnover tulang dan meningkatkan kepadatan tulang pada remaja dan orang dewasa dengan anoreksia nervosa.40, 41, Namun, mengingat potensi risiko (misalnya, jangka panjang skeletal retensi obat dan efek teratogenik mungkin selama kehamilan), lebih banyak data yang diperlukan sebelum penggunaan obat tersebut dalam populasi ini dapat disahkan. Untuk manfaat yang berkelanjutan berkaitan dengan kesehatan tulang, rehabilitasi gizi dan penurunan aktivitas berat direkomendasikan strategi. Cukup asupan kalsium (1300 mg kalsium elemental per hari) dan vitamin D (400-1000 IU per hari) dianjurkan, 19 meskipun dosis suplemen yang tepat diperdebatkan.

PENGOBATAN INFERTILITAS

Bagi wanita dengan amenore hipotalamus yang menginginkan kehamilan, ovulasi induksi dengan GnRH berdenyut atau gonadotropin injeksi adalah pengobatan pilihan. Analisis retrospektif terhadap 30 wanita yang menerima terapi gonadotropin dan 41 menerima terapi berdenyut GnRH menunjukkan tingkat ovulasi dari 93 hingga 97%; GnRH terapi dikaitkan dengan tarif yang lebih rendah dari kehamilan ganda dari gonadotropin therapy.42 wanita Estrogen-kekurangan dengan amenorrhea hipotalamus sering memiliki miskin respon terhadap induksi ovulasi dengan clomiphene citrate. Dalam satu penelitian yang melibatkan delapan wanita, priming dengan estrogen plus progestin muncul untuk memperbaiki laju ovulasi setelah pemberian klomifen, 43 meskipun pendekatan ini memerlukan studi lebih lanjut. Pola hipogonadisme hipogonadisme tidak tetap pada pasien tersebut, dan tanggapan dapat bervariasi, tergantung pada berat badan dan status estrogen. Data yang diperlukan mengenai hubungan antara berat badan atau berolahraga berkurang dan pemulihan ovulasi dan kesuburan.

Bidang Ketidakpastian

Patofisiologi yang mendasari amenore hipotalamus tidak sepenuhnya dipahami. Latihan pengurangan dan rehabilitasi gizi yang dianjurkan untuk memulihkan menstruasi dan meningkatkan kesehatan tulang, namun penelitian diperlukan strategi untuk memfasilitasi perubahan gaya hidup pada pasien dengan amenore hipotalamus dan pada hasil jangka panjang pendekatan ini.

Keterbatasan data menunjukkan bahwa leptin dan opioid antagonis dapat mengembalikan ovulasi pada wanita dengan amenore hipotalamus, 14,44,45 meskipun efek obat tersebut pada remaja belum dipelajari. Dalam studi percontohan terapi leptin pada wanita dengan amenore hipotalamus, 14 tiga dari delapan wanita ovulasi setelah perawatan. Dalam dua percobaan dari naltrexone pada wanita dengan amenore hipotalamus, ovulasi terjadi pada 3 dari 3 perempuan dalam satu trial44 dan di 12 dari 24 perempuan di other.45 Data berhubungan pengukuran kepadatan tulang dengan dual energi x-ray absorptiometri (DXA) dengan risiko patah tulang pada remaja dan wanita muda yang jarang. penelitian lebih lanjut diperlukan untuk memahami manfaat dan risiko terapi estrogen dan perawatan lainnya (misalnya, dehydroepiandrosterone, insulin-seperti faktor pertumbuhan 1, dan bifosfonat) terhadap kepadatan mineral tulang, terutama pada remaja yang menimbulkan massa tulang puncak mereka.

PEDOMAN

Kekuatan Tugas yang telah diatur melalui Masyarakat Internasional untuk klinis Densitometri telah menerbitkan pedoman untuk skrining DXA pada remaja dan wanita muda, 46,47 termasuk rekomendasi bahwa dokter mempertimbangkan mendapatkan baseline DXA scan pada remaja dengan anorexia nervosa yang telah amenore. American College of Sports Medicine telah merekomendasikan skrining pertimbangan kepadatan tulang, dukungan gizi, dan strategi untuk mengurangi stres pada atlet wanita dengan amenorrhea.

Kesimpulan dan Rekomendasi

Pasien dalam sketsa memiliki amenore sekunder yang berhubungan dengan tingkat peningkatan latihan dan penurunan berat badan. diet rinci dan sejarah olahraga harus diperoleh, dengan memperhatikan sikap terhadap citra makan dan tubuh, dan pasien harus ditanya tentang stressor psikososial. dasar pengujian harus termasuk penilaian fungsi tiroid, prolaktin, dan follicle-stimulating hormone. Pemeriksaan fisik secara menyeluruh diperlukan untuk memastikan bahwa tidak ada stigmata fisik dari penyakit kronis atau diri-muntah diinduksi, dan pemeriksaan panggul harus menilai status estrogen dan menyingkirkan kelainan. radiografi polos akan tepat, mengingat rasa sakit kaki onset baru, untuk mencari kemungkinan fraktur stres, dan pengujian kepadatan tulang dibenarkan, mengingat durasi amenore tersebut. Tantangan progestin bisa dipertimbangkan untuk menilai status estrogen. MRI Brain tidak akan ditunjukkan dalam adanya gejala neurologis atau bukti lain untuk menunjukkan disfungsi hipotalamus atau pituitari.

Jika tidak ada penyebab lainnya amenore diidentifikasi, pasien harus dididik mengenai pengaruh latihan yang berlebihan dan penurunan berat badan pada siklus haid dan risiko kehilangan tulang terkait. Dokumentasi fraktur stres akan menjamin penghentian sementara atau pengurangan ditandai latihan, tetapi pengurangan beberapa harus dianjurkan dalam hal apapun, karena seperti pengurangan dalam latihan dan asupan kalori yang memadai akan menghasilkan kembalinya menstruasi. Konsultasi dengan penyedia layanan kesehatan gizi dan mental harus didorong, dan asupan gizi, tingkat latihan, dan ada atau tidak adanya menstruasi harus diikuti dari waktu ke waktu. Sebuah pil kontrasepsi oral tidak harus disediakan untuk tujuan memperbaiki kepadatan tulang, karena beberapa penelitian telah menunjukkan bahwa terapi ini tidak menipis kehilangan tulang pada pasien tersebut.

Dr Gordon laporan menjadi konsultan untuk Gilead Sciences dan menjabat sebagai direktur bersama (dengan dukungan gaji sebagian) dari Penyidik ​​Klinis Program Pelatihan yang disponsori oleh Divisi Harvard-MIT Ilmu Kesehatan dan Teknologi, Pfizer, dan Merck. Tidak ada potensi konflik kepentingan lain yang relevan dengan artikel ini dilaporkan.

SUMBER INFORMASI:

Dari Divisi Nefrologi, Rumah Sakit Anak-Anak (MJGS), Departemen of Pediatrics (AS), Radiologi (PEG, ARG), dan Patologi (EES), Massachusetts Rumah Sakit Umum, dan Departemen of Pediatrics (MJGS, AS), Radiologi ( PEG, ARG), dan Patologi (EES), Sekolah Kedokteran Harvard - semua di Boston ..